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研讨提醒提醒前期人类怎么躲避免疫缺点病毒感染

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图片来自UC Berkeley image by Cosmo Buffalo

  Cell子刊:提醒前期人类怎么躲避免疫缺点病毒感染,有助开宣布阻断HIV感染的新疗法

  生物谷BIOON 2019年8月25日讯:数十万年来,山公和猿一向遭到猿猴免疫缺点病毒(SIV)的摧残,这种病毒仍然在炸毁非洲的灵长类动物。

  走运的是,跟着人类从这些前期灵长类动物进化而来,咱们取得了一种让咱们免受SIV感染的骤变,可是至少在20世纪初,这种病毒经过进化后打破咱们的防护,然后导致人类免疫缺点病毒(HIV)发作和hiv病(AIDS)大传达。现在,hiv病影响全世界大找3800万人。

  在新的研讨中,美国加州大学伯克利分校的研讨人员发现了这种好久之前就已存在的人类骤变怎么搅扰SIV感染。这些发现或许为开发新的疗法来阻挠HIV和相似的病毒感染供给了新的头绪。相关研讨成果于2019年8月22日在线宣布在《Cell Host Microbe》期刊上,论文标题为Structural Basis for Tetherin Antagonism as a Barrier to Zoonotic Lentiviral Transmission。

  论文一起通讯作者、加州大学伯克利分校和细胞生物学教授James Hurley说:这篇论文的重要意义在于它告知咱们在这种病毒跳动到人类之前,终究的首要妨碍之一是什么。当时的这篇论文从考古学的视点研讨了这是怎么发作的。

  这种妨碍是人体细胞中发作的一种阻断SIV迫使这些细胞掉落上千个病毒复制的骤变。成果便是人类不能再互相感染SIV。

  这种基因骤变搅扰了一种称为Nef的SIV蛋白与两种人类蛋白AP-2和tetherin之间的严密结合并将它们转移到细胞内将它们损坏而不再反抗这种病毒的才干。这些研讨人员运用低温电镜(cryoEM)解分出这种蛋白复合物的结构,并发现这种骤变有效地损坏了Nef蛋白的结合位点,然后使得SIV需求很长时刻才干约到应对办法。

  Hurley说:所触及的结合位点在结构上非常复杂,因而一旦严密结合失掉,这种病毒基本上不或许习惯这种景象。它有必要创造一种彻底不同的办法来习惯,这需求进化很长时刻才干完成。这给咱们的史前先人带来了一个优势:从黑猩猩开端,每种灵长类动物都易受SIV感染,可是人类免受SIV感染。这很或许就为人类供给了数万到数十万年的宽限期而不需求处理这种病毒感染性疾病。我倾向于以为这在前期进化过程中的确给人类带来了优势。

  虽然作为人类中毒性较弱的HIV-2毒株的来历,SIV(来自于一种称为白眉猴的山公)与困扰着人类的HIV毒株在几个方面有所不同,可是在人们寻约医治hiv病的功用性疗法时,这些发现或许会有助于准确确认药物的效果靶点。这些都是一次性的医治办法,能够避免疾病的迸发,即便病毒仍然在体内。

  Hurley说:咱们实验室的整体战略是企图约到被这种病毒进犯的人类蛋白结构中的区域,但这些区域不是宿主的正常功用所需求的,这样就能够设计出一种药物来进犯这些区域。这种病毒通常会经过变异作出反应,这意味着它会发作耐药性,但这一新发现标明,针对正确的进犯点而言,SIV或HIV在某些情况下或许需求数万年的进化才干赶上。

  白眉猴

  作为慢病毒的SIV和HIV很难从体内铲除,这是由于它们将DNA刺进宿主细胞的基因组中,它就像定时炸弹相同,随时预备复生,接收宿主细胞的分子机器,制造自己的复制并发送数以千计的这些复制称为病毒颗粒来感染其他细胞。

  当这些新复制的病毒DNA将本身包裹在宿主细胞的一部分细胞膜中并进行出芽时,这些病毒颗粒就发作了,它们安全地置于囊泡中直至它们能再次感染其他的细胞。

  鉴于出芽是许多病毒盛行的重要一步,灵长类动物好久以前就会进化出天然防护,包含细胞外表的蛋白,这些蛋白将出芽的病毒颗粒钉在细胞上并阻挠它们脱离。跟着它们的堆集,免疫系统将这些未出芽的病毒颗粒识别为反常并炸毁整个细胞和病毒等全部。

  在山公、猿和人类细胞中,这种蛋白称为tetherin,这是由于它将出芽中的病毒颗粒拴在细胞膜上。

  在宿主和病原体之间的持续军备竞赛中,SIV进化出一种运用另一种正常细胞功用它的循环系统的应对战略。细胞有办法移除外表上的蛋白,假如没有痕迹标明它需求与侵略的病毒作斗争,细胞会不断地吸取和循环运用tetherin。它经过让细胞膜向内洼陷而在细胞内构成一小囊泡,将tetherin和其他外表蛋白捕获在这种囊泡中,然后消化囊泡中的一切内含物,包含tetherin。

  SIV的应对战略是发作一种名为Nef的蛋白,这种蛋白促进tetherin的循环运用,即便在感染期间,也是如此。这使得SIV的病毒颗粒能出芽并寻约新的受害者。

  Hurley和论文一起通讯作者Xuefeng Ren发现Nef严密地楔入在tetherin和囊泡中的一种称为AP-2的蛋白之间,然后阻挠tetherin从囊泡中逃逸,并促进它循环运用。

  Ren说:Nef是AP-2和tetherin之间的桥梁,可促进它们遭受内吞效果,然后将tetherin拖入囊泡中。因而,它诈骗咱们自己的细胞机器脱节咱们不想要脱节的东西,但不会脱节病毒不想要脱节的东西。

  在人类中,tetherin蛋白丢掉的5个氨基酸这种让人类免受SIV感染的骤变放松了tetherin、Nef和AP-2之间的严密结合,这使得tetherin逃脱了循环运用。Ren说,这阻挠了人畜共患病毒盛行的穿插,这是由于这种结构重排是如此广泛以至于SIV无法经过Nef中的简略骤变来加以修正。

  SIV发作一种新技巧

  可是,一些SIV变体终究约到了绕过这个妨碍的办法。在某个时刻点,一些SIV取得了第二名种称为Vpu的蛋白来做Nef做的工作将本身楔入这些蛋白之间以稳固有助于这种病毒的衔接。在某些时分,也许是一百年前,这种SIV菌株从黑猩猩身上跳动到人类,并且Vpu中的细微骤变再次诱惑了人体中的tetherin循环运用,然后促进了咱们今日所知的HIV-1 M组发作。HIV-1 M组是全世界毒力最强的HIV方式。

  Hurley说:SIV很或许屡次发作到人类中的跳动,但都失利了,可是终究,非洲的一些猎人,或许在残杀黑猩猩的过程中,触摸了它的血液,这种病毒随后又取得一种额定的骤变,这一小步使得SIV变成了HIV。

  接下来,Hurley、Ren和他们的搭档们方案运用cryoEM来确认SIV大猩猩变体中的三种蛋白复合物的结构。这种SIV大猩猩变体随后经进化后变成HIV-1 O组,即一种起源自非洲喀麦隆的毒力较弱的毒株。

  参考资料:

  1. Cosmo Z. Buffalo et al. Structural Basis for Tetherin Antagonism as a Barrier to Zoonotic Lentiviral Transmission. Cell Host Microbe, 2019, doi:10.1016/j.chom.2019.08.002.

  2. Here's how early humans evaded immunodeficiency viruses