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IAS 2019:hiv病抗病毒治疗研究进展

11-0915

  IAS 2019:hiv病抗病毒医治研讨进展

  第十届世界hiv病学会(International AID Society, IAS) HIV科学会议(IAS 2019)于2019年7月21至24日在墨西哥的墨西哥城举办。IAS 2019注重全球hiv病范畴的根底以及临床科学研讨,来自世界各地的hiv病方面的抢先科学家、公共卫生专家、临床医务人员、政府及社群组织代表等在大会上向全世界共享其研讨成果及运用的最新进展。此次大会有超越1100篇文摘投递,来自超越160个国家的6000余人参会。本文就此次会议关于hiv病抗病毒医治的亮点研讨做一介绍。

  1. Fostemsavir   新式ARV为多重耐药病患带来曙光

  HIV侵略靶细胞有必要借由病毒包膜上的Gp120与宿主细胞膜上的CD4外表受体结合,随之病毒包膜与宿主细胞膜彼此交融,病毒中心物质才可进入靶细胞。搅扰Gp120与CD4结合可以阻挠病毒黏附于靶细胞,然后按捺HIV侵略,到达中止HIV感染进程的意图。Fostemsavir (FTR)是第一个黏附按捺剂(attachment inhibitor),其经口服后可在肠道中转变为活性成分Temsavir (TMR),TMR经过与病毒包膜上的Gp120糖蛋白结合,然后搅扰HIV黏附于CD4 T淋巴细胞等宿主细胞。

  研制Fostemsavir的ViiV Healthcare公司在IAS 2019大会上报导了BRIGHTE研讨III期临床实验的最新研讨成果。BRIGHTE研讨旨在评价FTR用于当时已无有用医治计划的多重耐药经治hiv病患者的有用性和安全性。研讨招募经过屡次替换医治计划仍病毒学失利(HIV-1 RNA400copies/ml)的hiv病患者,将其分配进入随机化(Randomized Cohort, RC)和非随机化(Non-randomized Cohort, Non-RC)两个行列:Non-RC的患者经检测对一切已上市抗病毒药物耐药,而RC的患者尚存1-2种类别抗病毒药物可用,但无法构成有用医治组合。RC患者依照3:1的份额进入当时医治+ FTR 600mg组或当时医治+安慰剂组,8日后评价功用性单药医治的开始成果。成果显现,FTR医治组相关于安慰剂组病毒载量水平显着下降(-0.79log10copies/mlvs -0.17log10copies/ml, Difference(95%CI) =-0.625(-0.810,-0.441), P0.0001)。随后,RC中的FTR医治组和安慰剂组均承受FTR+优化布景医治(optimized background treatment, OBT),而Non-RC患者一开始就承受FTR+优化布景医治,用以评价FTR医治24周、48周以及96周时的作用及安全性。

  BRIGHTE研讨在24周、48周时的研讨成果之前已发布:24周时RC中取得病毒按捺(HIV-1 RNA

  BRIGHTE研讨归入剖析的研讨目标基线中位CD4计数为80 cells/l (100 RC; 41 Non-RC),86%为hiv病期患者。96周时,RC中患者取得病毒按捺(HIV-1 RNA

  2. Islatravir+Doravirine   远景光亮的强效双药组合

  Islatravir (ISL)是本次IAS 2019大会介绍的另一个引人瞩意图抗艾新药。作为第一个核苷类逆转录酶易位按捺剂(nucleoside reverse tranase translocation inhibitor, NRTTI),Islatravir具有多重抗逆转录病毒机制:⑴ 作为易位缺点的核苷类似物,ISL与病毒逆转录酶结合后,可搅扰逆转录酶进一步易位,直接中止病毒DNA链组成;⑵ 一同,ISL占有逆转录酶相应位点后,也可答应多结合一个脱氧核糖核苷酸后再中止链组成,发挥所谓的推迟中止作用。构成的中止链组成引物难以被切除修正,中止逆转录进程得以确保;⑶ ISL还会与逆转录酶发作高效错配,发作的错配中止链组成引物极难持续延伸,且能维护防止被切除修正。从前研讨标明,Islatravir的抗病毒效能比其他已获批上市的抗逆转录病毒药物高10倍以上,只需较低剂量即可发挥抗病毒活性且在体内具有较长的半衰期(高达120小时)。因为共同的作用机制,ISL的耐药屏障很高,可反抗包含M184V在内的大多数针对NRTI类药物的耐药骤变。

  多拉韦林(Doravirine, DOR)则是2019年已获批上市的新式非核苷类逆转录酶按捺剂(non-nucleoside reverse tranase inhibitor, NNRTI),其对现在的大多数耐NNRTI的病毒株有用,相关于同类别药物,DOR的药物彼此作用少,无显着中枢神经系统的不良反应且对脂代谢影响小。此次IAS2019会议发布了ISL联合DOR构成的医治组合在初治患者48周时的作用和安全性。这项IIb期随机、双盲临床实验的研讨目标为HIV-1 RNA1000copies/ml, CD4计数200 cells/l,无耐药且扫除兼并活动性乙型肝炎或丙型肝炎的初治HIV感染者。实验共归入121名研讨目标,其间92.6%为男人,76.0%为白人,均匀年纪为31岁,22%研讨目标基线病毒载量高于100,000copies/ml。

  研讨的第一阶段持续24周,研讨目标被随机分为四组,对照组承受由TDF (替诺福韦,TenofovirDisoproxil Fumarate)/3TC (拉米夫定,Lamivudine)/DOR构成的合剂Delstrigo加安慰剂医治,三个实验组承受三种剂量的ISL (0.25mg, 0.75mg或2.25mg)+DOR+3TC。经24周三药联合医治后,实验组中取得病毒按捺(HIV-1 RNA

  研讨成果标明,不同剂量的ISL和DOR构成的双药医治计划,均可以有用坚持病患体内的病毒按捺和CD4计数恢复,且耐受性杰出。Islatravir加Doravirine可作为强有力的双药计划发挥抗逆转录病毒活性,支持进行III期临床实验以验证其在不同人群中的作用和安全性。

  3. Cabotegravir+Rilpivirine   每月一次长效针剂可持续按捺病毒仿制

  随同近年来高效抗逆转录病毒医治的长足进展,HIV感染者/hiv病患者的预后显着改进,但患者仍需每日口服药物以按捺体内病毒仿制。患者的服药依从性是确保医治成功防止耐药的重要保障,但做到数年甚至数十年的杰出依从性是好不容易的。开发长效抗病毒药物可协助患者防止每日服药的费事和日常日子中因存取药物而发作的为难,然后进步医治依从性,是近年来hiv药物研制范畴的热门。

  运用于抗逆转录病毒医治的抱负长效药物,须具有以下特性:⑴ 抗病毒效能强且半衰期长,答应适宜剂量低频次(如每月一次)给药即可坚持和每日口服药物平等作用;⑵ 药物增量不会引起显着的毒性和不良反应;⑶ 答应口服给药,便于医治过程中长效计划的发动和中止等调整;⑷ 药物分子的物理化学特性合适制备稳定性好、便于贮存和临床运用的针剂药物。大多数已上市抗逆转录病毒药物不合适制成长效制剂,首要是因为未能到达抱负的抗病毒效能和半衰期。随同制药技能的开展,和新式hiv药物的呈现,长效制剂的研制极具远景。Cabotegravir (CAB)是一种新式整合酶按捺剂,作为明星抗艾药多替拉韦(Dolutegravir, DTG)的类似物,CAB和DTG相同具有抗病毒活性强、耐受性好、半衰期长、耐药屏障高以及药物彼此作用少等长处。利匹韦林(Rilpivirine, RPV)是新一代的NNRTI。和其他药物联合用于抗病毒医治时,CAB和RPV每日所需口服剂量均很小,别离为30mg和25mg。二者半衰期也很长,口服30mgCAB,药物半衰期为40h,口服25mgRPV的药物半衰期则挨近50h。两种药物代谢途径不同,因此不存在彼此作用,且水溶性差。结合药物自身特性,经过纳米晶体技能,CAB和RPV均可被制成合适临床运用的纳米混悬液针剂,这种纳米混悬液具有很高的载药量,长效肌注针剂半衰期大大延伸:长效Cabotegravir (CA耽美A, 200mg/ml),半衰期可达40天,而RPV的长效针剂(RPVLA, 300mg/ml),半衰期高达90天。

  关于CA耽美A+RPVLA所构成的长效针剂的I、II期临床实验成果等业已宣布,成果喜人。本次IAS 2019会议介绍了CA耽美A+RPVLA两个III期临床实验ATLAS和FLAIR的开始研讨成果。ATLAS研讨以长时间承受联合抗逆转录病毒医治且取得持续病毒按捺(坚持六个月以上HIV-1 RNA<50 copies/ml)的HIV感染者作为研讨目标,归入研讨后随机分配进入长效针剂实验组或坚持原计划医治的对照组,比较两组病毒按捺以及不良反应发作等状况。FLAIR研讨直接以初治HIV感染者(HIV-1 RNA1000 copies/ml)作为研讨目标,入组后均承受为期20周的绥美凯(DTG/ABC/3TC)一线医治,取得病毒按捺的研讨目标随机进入长效针剂实验组或持续原口服计划的对照组。两研讨实验组医治计划均为:CAB 30mg+RPV 25mg每日一次口服调查4周确保安全性后转换为首剂3ml长效针剂每4周一次肌肉打针,然后2ml长效针剂每4周一次坚持。因为高载药量特性,2ml药剂中含有400mgCAB (200mg/ml)以及600mgRPV (300mg/ml)。

  ATLAS研讨所归入的616名研讨目标,中位年纪42岁,1/3为小受,68%为白人,中位CD4计数为653 cells/L,以NNRTI、INSTI以及PI为根底构成医治计划的份额别离为50%、33%和17%。48周时,替换为长效针剂坚持医治的实验组中有5例(1.6%)HIV-1 RNA50 copies/ml,对照组为3例(1%),到达了非劣性规范,实验组和对照组坚持病毒按捺的份额别离为92.5%和95.5%。承受长效针剂的研讨目标231名(75%)主诉打针部位痛苦,4人(1%)因此退出实验。两组3/4级以及严峻药物相关不良反应发作率适当。48周时的问卷调查显现,相关于原口服药物医治而言,97%的实验组研讨目标更乐意承受长效针剂医治。

  FLAIR研讨的研讨目标相关于ATLAS研讨更年青(中位年纪34岁),找1/5为小受,74%为白人。中位CD4计数为444 cells/L,中位HIV-1 RNA为32,000copies/ml,其间20%超越100,000 copies/ml。研讨40周时的开始成果和ATLAS研讨匹配,实验组和对照组别离仅有2.1% (6例)和2.5% (7例) HIV-1 RNA50 copies/ml,相同到达了非劣性规范。实验组和对照组坚持病毒按捺的份额别离为93.6%和93.3%。FLAIR研讨的药物不良反应的发作状况也和ATLAS研讨适当。问卷调查显现,FLAIR研讨实验组中91%更乐意承受长效针剂医治。研讨人员将两项研讨48周时的研讨成果进行了兼并剖析,实验组和对照组各有591例,48周时,实验组和对照组别离仅有1.9% (11例)和1.7% (10例) HIV-1 RNA50 copies/ml,组间差异仅为0.16 (95%CI: -1.35, 1.67),病毒按捺份额别离为93.1%和94.4%,组间差异为-1.37 (95%CI: -4.12, 1.39),均到达了非劣性规范(非劣性界值为4%)。两组严峻药物不良反应发作率适当。剖析再次证明,每月一次的CA耽美A+RPVLA长效针剂肌肉打针医治,其作用和安全性与每日口服药物计划适当,因为可防止每日服药的费事,患者对长效针剂的医治满意度较高,更乐意挑选长效针剂医治。

  4. Dolutegravir+Lamivudine   含DTG双药关于初始和坚持医治相同适用

  尽管现在联用3-4种抗病毒药物构成的高效联合抗逆转录病毒医治可显着改进患者预后,但患者终身医治过程中也存在用药担负大、医治费用高、药物不良反应以及药物彼此作用较多等问题。跟着强效、高耐药屏障、长半衰期的抗病毒药物连续面世,简化医治计划,对HIV感染者/hiv病患者施行双药医治成为或许。

  根据GEMINI 1和GEMINI 2这两个III期临床实验48周时的研讨成果,DTG+3TC构成的合剂Dovato已于2019年4月被美国FDA同意上市用于HIV感染者的初始医治。本次IAS 2019大会报导了GEMINI研讨96周时的研讨成果。为了验证DTG+3TC在初始医治人群的有用性,GEMINI 1和GEMINI 2 研讨在全球各主导共招募了1433人,85%为男人,2/3为白人,中位年纪在32岁左右。80%研讨目标的基线HIV-1 RNA100,000 copies/ml,90%基线CD4计数在200 cells/l以上。归入研讨目标无带着首要逆转录酶或蛋白酶耐药骤变,扫除了兼并乙肝或丙肝的患者。研讨目标被随机分配进入DTG+3TC双药实验组或DTG+TDF/FTC(替诺福韦/恩曲他滨)规范三药组,研讨计划随访144周,用以评价DTG+3TC在初治人群中的有用性和安全性。IAS 2019发布的96周研讨成果显现,双药组和三药组别离有86%和8 9.5%坚持病毒按捺(HIV RNA 50 copies/ml),组间差异为-3.4 (95%CI: -6.7, 0.0)到达非劣性规范(非劣性界值为10%)。基线病载大于100,000copies/ml的病患在两组的医治应对率均高且可比。96周时,双药组和三药组各有11人和7人因病毒载量到达了研讨计划规则的退出规范(医治12周时病载下降缺乏1log10copies/ml,病载小于200copies/ml在外;医治24周时病载大于200copies/ml;病载持续低于200copies/ml后反弹)而退出研讨,退出者体内均未检测到医治相关耐药骤变。两组计划患者耐受性均杰出,首要不良反应为头痛,腹泻,喉咙痛和上呼吸道感染,双药组药物相关不良反应发作率相较三药组更低(20% vs 25%),两组严峻不良反应发作率低且适当。因为TDF会导致肾功用危害和骨质丢失,因此双药计划在肾功用和骨代谢方面优于三药计划。GEMINI研讨96周时的研讨成果显现,初治人群服用DTG+3TC双药医治,其作用和安全性非劣于DTG+TDF/FTC的规范三药计划,双药医治不会添加病毒学失利以及耐药的危险。

  另一个关于DTG+3TC双药的III期临床实验TANGO,在48周时的开始研讨成果也在此次大会上进行了报导。TANGO研讨旨在剖析经三药或四药计划(含丙酚替诺福韦,TAF)医治,已获持续病毒按捺(坚持六个月以上HIV-1 RNA<50 copies/ml)的患者,转换为DTG+3TC双药医治的有用性和安全性。741名研讨目标被归入此研讨,随机进入双药组或持续原医治计划的对照组,超越90%研讨目标为男人,大多数为白人且中位年纪为40岁。基线中位CD4计数近700cells/L,80%研讨目标的原医治计划含整合酶按捺剂,中位医治年限为3年。48周时的研讨成果显现,双药组和对照组别离有93.2%和93%坚持病毒按捺,到达了非劣性规范。对照组有2例呈现了研讨计划规则的病毒学失利,而双药组无病毒学失利陈述。研讨目标对两种医治计划均耐受杰出,中重度(2-5级)药物相关不良反应在两组研讨目标中均罕见,双药组略关于对照组(6% vs 1%)。TANGO研讨48周的研讨成果显现,DTG+3TC双药非劣于以TAF为根底的三药或四药医治计划,但可削减药物露出一同不会添加病毒学失利和耐药危险,可作为经治患者的替换医治计划的备选。

  5. Dolutegravir   合适一切患者的一线药物引荐

  作为第二名代整合酶按捺剂,Dolutegravir (DTG,特威凯)一经推出就因其抗病毒活性强、不良反应少、半衰期长、耐药屏障高以及药物彼此作用少等长处取得医务人员以及病患共同追捧。但2019年博兹瓦纳进行的Tsepamo研讨则发现,头三个月的孕早期妇女服用DTG,或许导致新生儿神经管缺点的发作危险升高。WHO因此还特别宣布声明,主张小受感染者停止运用含DTG的医治计划,后调整为,DTG可适用于坚持运用牢靠避孕措施的育龄期小受。一同着重,DTG是否会导致新生儿神经管缺点,还需进一步研讨证明。此次IAS 2019大会报导了博兹瓦纳卫生部门关于新生儿神经管缺点的后续扩展监测成果。2019年10月至2019年3月22个组织的一切临产数据、妈妈的HIV感染状况、抗病毒医治状况以及新生儿健康状况等材料被归入剖析。监测期间合计有3076例妊娠,742例为HIV阳性妈妈,其间544例承受了抗病毒医治,152例运用含DTG计划。监测期间共发作6例可疑神经管缺点,其间1例被证明,2例或许性较大,合计3例被归入剖析,其间仅1例发作于DTG服药孕妈妈0.66% (1/152) (95%CI0.02%-3.69%),另2例发作于2328例HIV阴性孕妈妈中,发作率为0.09% (95%CI0.02%-3.69%)。数据显现,服药计划含有DTG的HIV孕妈妈,出产新生儿呈现神经管缺点的危险的确相较于HIV阴性孕妈妈来的高,但因为观测样本量有限,还需进一步结合其他研讨成果一同进行归纳剖析。

  巴西的国家级行列研讨则并未证明DTG和新生儿神经管缺点的联系。巴西自2019年就在社会推行DTG医治,很多育龄期妇女在运用含DTG的抗病毒医治计划。研讨人员经过国家数据库收集了2019年1月至2019年3月期间,1468名运用DTG、RAL (艾生特,raltegravir)或EFV (依非韦伦,efavirenz)进行抗病毒医治时怀孕的病例医治,其间382人运用了DTG(78人一同也运用过RAL),归入研讨病例中无一例神经管缺点发作。相关研讨的剖析成果显现,怀孕妈妈女服用DTG,新生儿呈现神经管缺点的危险某种程度上的确高于其他抗病毒药物,但所添加危险很小(每1000个服用DTG的孕妈妈出产,或许发作3例新生儿神经管缺点),相较于服药带来的巨大医治获益,显得微缺乏道。WHO现在以为育龄期妇女若有需求,也应被答应承受DTG医治。

  因为孕妈妈服用DTG或许导致的神经管缺点很小,以及全球规模NNRTI类药物人群耐药率的持续升高,WHO在IAS2019会议上对一、二线抗病毒计划的引荐进行了更新。2019年WHO更新版抗逆转录病毒医治主张中,开门见山的指出,由DTG联合两个核苷类逆转录酶按捺剂构成的医治组合,应作为一线计划引荐一切成人及青少年患者运用,低剂量EFV(400mg)联合两个核苷类逆转录酶按捺剂构成的医治组合可作为一线医治的代替计划用于一切成人和青少年感染者的医治。WHO还主张,关于医治失利的感染者,假如从前计划不含有DTG,应替换为含有DTG的二线医治计划。

  6. GS-6207   第一个病毒衣壳按捺剂

  在HIV的仿制周期中,病毒中心衣壳发挥着非常要害的作用,若病毒感染细胞后不能顺畅脱衣壳,或是不能组成结构功用完好的衣壳,则病毒仿制进程可被打断,因此病毒衣壳也可成为潜在的抗逆转录病毒药物的作用靶点。GS-6207是一种全新的长效HIV衣壳按捺剂,IAS 2019上研讨人员介绍了GS-6207 Ib期临床实验相关成果。这项随机双盲安慰剂对照实验,归入初治HIV感染者(或近12周未承受过抗病毒医治),将其随机分入不同药物剂量的医治组以及安慰剂对照组,每组8人,皮下打针一剂药物后随访10天,剖析10地利受试者病毒载量下降状况以及不良反应发作状况。研讨人员报导了50mg、150mg、400mg医治组和安慰剂对照组的医治作用,发现10地利各医治组患者体内病毒载量相关于对照组显着下降(P0.0001),HIVRNA均匀最大下降1.76-2.20 log10copies/ml,无药物相关严峻不良反应,患者耐受性杰出。该项研讨提示GS-6207作为第一个病毒衣壳按捺剂,具有强力且可持续的抗逆转录病毒作用,值得进一步研讨和注重。

  作者:上海市公共卫生临床主导 林逸骁 卢洪洲

  

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